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阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的制備及體外釋放研究
【摘要】 目的 采用濕法制粒制備阿齊沙坦胃漂浮緩釋片，并對其進行釋放度評價。方法 以釋放度為考察指標，采用單因素試驗考察處方中HPMC的規格及用量、碳酸氫鈉的用量及低取代羥丙基纖維素的用量。對所制片劑進行影響因素( 高溫、強光、高濕) 考察。 結果 最佳處方HPMCK100M的用量110mg/片、碳酸氫鈉的用量200 mg/片及低取代羥丙基纖維素的用量100 mg/片。釋放度平均為88.2%，持漂時間為7.5h。影響因素試驗中片劑的穩定性均較好。結論 各考察指標均符合規定，該處方工藝可靠。
【關鍵詞】 阿齊沙坦 胃漂浮緩釋片 制備 體外釋放
【ABSTRACT】 OBJECTIVE Azilsartan Floating Sustained Release Tablets were prepared by granulation method, and the in vitro release was studied.METHODS The formulation of Azilsartan Floating Sustained Tablets was optimized by One-factor experimental design using the in vitro release as the main evaluation parameter.The amount of HPMCK100M, sodium bicarbonate and low-substituted hydroxypropyl cellulose were used as factors. The influencing factors(high temperature, high light, and high moisture)were investigated as well. RESULTS The optimized formulation of Azilsartan Floating Sustained Tablets was as follows: HPMCK100M 110mg/tablet, sodium bicarbonate 200 mg/tablet, and L-HPC 100 mg/tablet. The drug release was 88.2%, and floating time was 7.5h. In the influencing factor test, the tablets were stable. CONCLUSION Each index of the prescription of Azilsartan Floating Sustained Release Tablets meet requirements.The technology is stable and reliab1e.
【Key Words】 Azilsartan Floating Sustained Release Tablets Preparation In vitro release
阿齊沙坦是新一代選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑(ARBs)類抗高血壓藥。它與血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物相比，具有平穩降壓、不會引起干咳的優點。盡管已上市的有多個ARBs，但對于許多患者，僅抑制腎素-醛固酮系統(RAS)活性并不足以控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風險。研究顯示，阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs，不僅拮抗血管緊張素II的1型受體(AT1受體)，還可能通過多種機制降低心血管疾病及糖尿病的風險[1,2]。2010年4月28日，日本武田制藥公司(Takeda)完成了該藥物三期臨床試驗。臨床試驗證明，本品具有較好療效，且不良反應發生率較低，依從性較好的特點。胃漂浮滯留型緩釋片[3]是一種特殊緩釋制劑，口服后能漂浮于胃液之上,同時緩慢釋藥，從而延長了藥物在胃內的滯留時間，使藥物在胃及小腸上端的吸收率提高。目前尚未見阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的相關報道。本實驗采用濕法制粒制備了阿齊沙坦胃漂浮緩釋片, 并對其體外溶出度等制劑質量進行了初步評價。
1 材料
1.1 儀器
TDP型單沖壓片機( 上海天凡藥機制造廠);PYC-A型片劑硬度儀(上海黃海藥檢儀器廠);2RS-8G智能溶出試驗儀(天津海益達科技有限公司);UV-2450紫外分光光度計(日本島津公司)
1.2 試藥
阿齊沙坦(浙江臺州保隆化工有限公司);羥丙甲纖維素HPMC，MethocelK4M、K15M、K100M，上海卡樂康包衣技術有限公司);低取代羥丙基纖維素(L-HPC，安徽山河藥用輔料有限公司);硬脂酸鎂(湖南爾康制藥股份有限公司);碳酸氫鈉(湖北興銀河化學有限公司)。
2 方法和結果
2.1 制備工藝
將原料、HPMC、L-HPC及碳酸氫鈉分別過100目篩，按等量遞加法混勻，以80%乙醇溶液為粘合劑，采用30目篩制粒，60℃干燥4 h，整粒，加入及硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，硬度控制在10-12 kg。
2.2 質量評價
測定波長的選擇 精密稱取原藥適量，加0.1 mol·ml-1鹽酸，以0.1 mol·ml-1鹽酸為空白，于200-400 nm波長范圍內掃描，在240 nm處有最大吸收峰，且輔料無干擾，故選擇240 nm為紫外檢測波長。
2.3 體外漂浮性能實驗
采用中國藥典2010年版附錄XC第二法裝置，將阿齊沙坦胃漂浮緩釋片置37℃的0.1 mol·ml-1鹽酸900 ml中，轉速50 r·min-1觀察緩釋片起漂時間和持漂時間T。所制片劑均能在10 min內迅速起漂，持漂時間與處方有關，詳見下文。
2.4 釋放度試驗
2.4.1 標準曲線 精密稱取阿齊沙坦對照品10.51 mg，精密稱定，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為溶液I。精密量取溶液I 2 ml、4 ml、5 ml、6 ml、7 ml，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A)，在240 nm的波長處測定吸收度。以濃度C(µg·ml-1)為橫坐標，以吸收度A為縱坐標，進行線性回歸。試驗結果見表1。
2.4.2 回收率 對照品溶液：精密稱取阿齊沙坦對照品10.53 mg置100 ml量瓶中，加0.1 mol·ml-1鹽酸適量，振搖使阿齊沙坦溶解，加0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，精密量取續濾液5 ml，置100ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。
2.4.3 供試品溶液 分別按處方量的80%、100%、120%，精密稱取阿齊沙坦對照品約8.0 mg、10.0 mg、12.0 mg，每個濃度3份，共9份，分別置100 ml量瓶中，按處方加入輔料，加0.1 mol·ml-1鹽酸適量，振搖使阿齊沙坦溶解，加0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5 ml，置100 ml量瓶中，用0.1 mol·ml-1鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。
分別取上述對照品溶液與供試品溶液，照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A)在240 nm的波長處測定吸收度。計算回收率。試驗結果見表1。
2.4.4 精密度 取線性關系試驗項下濃度為5.255 µg·ml-1的溶液，作為供試品溶液，照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A)在240 nm的波長處連續測定吸收度6次并記錄，試驗結果見表1。
2.4.5 溶液穩定性 取溶出度測定項下的溶液，分別于0、1、2、4、6小時按溶出度方法測定，考查溶液穩定性，結果表明，本法線性、精密度、回收率及溶液穩定性均良好。
2.4.6 測定方法 取本品，照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法)，轉速50 r·min-1，以0.1 mol·ml-1鹽酸900 mL為出介質，溫度37℃。依法操作，定時取樣(同時補充同溫等量的相應介質)，精密量取續濾液5ml，置50ml量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度，搖勻作為供試品溶液;另精密稱取阿齊沙坦對照品適量，用0.1 mol·ml-1鹽酸定量稀釋制成每1ml中約含4μg的溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部 附錄Ⅳ A)，在240nm波長處分別測定吸光度，分別計算不同時間的累積釋放度。
2.5 不同因素對片劑體外釋放和漂浮性能的影響
2.5.1 HPMC規格的選擇 采用“2.1制備工藝”項下工藝制備片劑，分別考察以HPMCK4M(4000 mPa·s)、K15M(15000 mPa·s)、K100M(100000 mPa·s)為骨架材料對體外釋放度的影響，用量均為110 mg/片，結果見圖1。
圖1 HPMC不同規格的影響 (n=3)
結果表明隨著HPMC黏度增加，釋藥速度減慢，同時隨著黏度的增加，加漂浮性能略有增強，為提高緩釋和漂浮效果，選擇規格為K100M為骨架材料。
2.5.2 HPMC K100M用量的選擇 選擇規格為K100M為骨架材料，分別考察90mg/片、110mg/片、 130mg/片不同用量對釋放度的影響，結果見圖2。
圖2 HPMC K100M用量的影響 (n=3)
由以上結果可知，隨著HPMCK100M用量增加，釋藥速度減慢，且 3個用量間存在顯著性差異(P>0.05)。漂浮性能研究表明，當K100M用量增為110mg/片時持漂時間約為7.5 h，綜合考慮制備過程控制HPMC K100M的用量110mg/片。
2.5.3 碳酸氫鈉用量對釋放的影響 分別將處方中碳酸氫鈉用量調節為150mg/片，200mg/片，250mg/片，其它輔料和制備方法不變，比較片劑體外釋藥情況(圖3)。
圖3 碳酸氫鈉用量對釋放的影響(n=3)
結果表明，所選3個用量間有顯著性差異(P>0.05)。漂浮性能研究表明，碳酸氫鈉用量增大漂浮性能不斷增強，所選3個用量間有顯著性差異(P>0.05)，150mg/片持漂時間T為5.3 h，這可能是因為碳酸氫鈉用量用量低時易耗竭的緣故。制備過程控制碳酸氫鈉用量為200mg/片。
2.5.4 低取代羥丙基纖維素用量對釋放的影響 分別將處方中低取代羥丙基纖維素用量調節為50mg/片，100mg/片，150mg/片，其它輔料和制備方法不變，比較片劑體外釋藥情況(見圖4)。
圖4 低取代羥丙基纖維素用量對釋放的影響(n=3)
結果表明，低取代羥丙基纖維素用量增大會導致釋藥速度加快，制備過程控制低取代羥丙基纖維素用量為100mg/片。
2.5.5 片劑處方的確定
將上述處方按2.1所述壓片，體外漂浮性能測定表明，約1min后片劑表面形成一層凝膠屏障，并保持片劑形狀，漂浮于液面。隨時間延長片劑體積逐漸增加，但仍保持片形完整，持漂時間為7.2 h。
3 影響因素試驗
采用鋁塑復合膜包裝，將自制樣品片直接放置于下述條件下：60 ℃(高溫);相對濕度92.5%(高濕);照度4500 lx(強光)。分別于0、5、10 d取樣，試驗結果間表2。
表2 影響因素考察實驗結果(n=3)
Tab2 Results of stability experiments of sample
光照、高溫(60℃)及高濕(92.5%)試驗結果表明，高溫(60℃)及高濕(92.5%)5天、10天外觀、釋放度、含量基本沒有變化，高溫10天有關物質略有升高，光照試驗各考察指標均為明顯變化。因此為保證本品穩定性，采用雙面鋁塑復合膜包裝。
4 討論
本實驗中濕法制粒壓片，處方中使用的HPMC為親水性骨架材料，遇水后可形成凝膠層起到緩釋作用，而碳酸氫鈉遇酸(胃液)能夠迅速反應產生二氧化碳起到起漂作用，使藥物保持在胃中緩慢釋放。本處方中低取代羥丙基纖維素作為崩解劑，對促進片劑釋放起到了良好調節作用。本實驗所選用了傳統工藝、成本較低，容易實現產業化生產。
參考文獻
[1] Kathy Zaiken, PharmD, Judy W.M. Cheng etc. Azilsartan Medoxomil: A New Angiotensin Receptor Blocker. Clinical Therapeutics,2011,33(11):1577-1589
[2] Keiji Kusumoto, Hideki Igata, Mami Ojima etc. Antihypertensive, insulin-sensitising and renoprotective effects of a novel, potent and long-acting angiotensin II type 1 receptor blocker, azilsartan medoxomil, in rat and dog models. European Journal of Pharmacology,2011,669(1-3):84-93
[3] 楊訓, 胡連棟. 鹽酸環丙沙星胃漂浮緩釋片的制備及體外釋放. 中國醫藥業雜志，2007，38(11):776-779
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