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研究鎂對缺血性腦損害的保護作用
摘要：鎂離子是多種酶的輔基或輔助因子，參與機體糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要的代謝和調(diào)節(jié)功能。腦缺血后腦內(nèi)鎂離子濃度顯著下降，給予鎂劑治療后可降低腦梗死患者的死亡率和致殘率，說明鎂對缺血性腦損傷有保護作用，實驗研究也證明了這一推測〔1〕。鎂對缺血性腦損傷保護作用復雜，涉及腦缺血損害的多個病理環(huán)節(jié)。本文將鎂離子對缺血性腦損害的保護作用機制作一綜述。
關鍵詞： 鎂離子；腦缺血；腦損害
1 鈣拮抗作用
細胞內(nèi)鈣超載是腦損傷后神經(jīng)細胞死亡的最后途徑，抑制細胞內(nèi)鈣超載可明顯減輕神經(jīng)元損傷，促進腦功能恢復。Mg2 參與調(diào)節(jié)細胞Ca2 轉(zhuǎn)運和儲存等功能，細胞內(nèi)Mg2 下降則喪失原有正常狀態(tài)下Mg2 對Ca2 的調(diào)節(jié)能力，造成Ca2 內(nèi)流增加，引起細胞的毒性損害。細胞外Mg2 是Ca2 內(nèi)流的天然拮抗劑，Smetana〔2〕研究表明，Mg2 可以阻止Ca2 向細胞內(nèi)流入。鎂抑制鈣內(nèi)流，減輕鈣超載的作用主要通過以下途徑：(1)鎂能阻斷細胞膜上的電壓調(diào)節(jié)鈣通道和N?甲基?D?天門冬氨酸(NMDA)受體鈣離子通道的閘門調(diào)節(jié)作用，減少Ca2 內(nèi)流。(2)影響離子交換：①通過Mg2 ?Na 交換而抑制Ca2 ?Na 交換，②通過Mg2 ?Ca2 交換使細胞內(nèi)過多的Ca2 外流。(3)影響細胞膜上的酶：細胞膜上的Ca2 ?ATP酶、Na ?K ?ATP酶均為鎂依賴性酶，當增加細胞外液Mg2 時，可增加Ca2 ?ATP酶和Na ?K ?ATP酶的活性，從而加強細胞排出鈣離子的能力，使鈣超載得以緩解。(4)抑制細胞內(nèi)信號傳遞系統(tǒng)三磷酸肌醇(IP3)的釋放，IP3的作用是與胞內(nèi)Ca2 庫(如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng))膜上的IP3受體(為IP3門控的鈣通道)結(jié)合，使Ca2 從鈣庫釋放，增加胞內(nèi)的游離Ca2 。
2 抑制興奮性氨基酸的釋放
興奮性氨基酸（EAAs）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮毒性作用，其中最重要的是谷氨酸（Glu）。在腦損傷、腦缺血缺氧等病理條件下，會導致Glu過量釋放。EAAs與突觸后膜受體結(jié)合，導致鈣通道開放，Ca2 大量內(nèi)流引起繼發(fā)性腦損害。EAAs受體有三種亞型：NMDA受體，KA／AMPA(海仁藻酸鹽／2?氨基?3?羥基?5?甲基?4?異戊惡酸丙酸)受體及親代謝受體。其中NMDA受體是受配基調(diào)節(jié)的離子通道，對Ca2 具有通透性，其開放和關閉狀態(tài)與Mg2 密切相關〔3〕。當NMDA受體與Mg2 結(jié)合時，受體處于關閉狀態(tài)，阻止Ca2 內(nèi)流；當與 Zn2 、Glu、甘氨酸(Gly)、多胺(polyamine)結(jié)合時，受體處于開放狀態(tài)，Ca2 大量流入細胞內(nèi)，引起細胞鈣超載，導致神經(jīng)細胞變性、壞死。因此，Mg2 是非競爭性NMDA受體拮抗劑，參與興奮性氨基酸的代謝。另有研究顯示〔4〕，鎂能抑制兔全腦缺血再灌注30 min海馬天冬氨酸和甘氨酸的過度釋放以及抑制γ?氨基丁酸的耗竭。Mg2 的缺乏將導致NMDA受體的激活，引起短期內(nèi)EAAs的重攝取受抑制和刺激神經(jīng)細胞進一步釋放EAAs，導致細胞外液EAAs的蓄積。
3 減少自由基產(chǎn)生及清除自由基
自由基引起的組織損傷是缺血性腦損害重要的病理生理過程，組織細胞缺血、缺氧導致自由基大量產(chǎn)生，引發(fā)一系列病理損傷。鎂對自由基的影響表現(xiàn)在兩個方面：
3.1 減少自由基生成 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是自由基產(chǎn)生的關鍵酶，能催化產(chǎn)生超氧根，鎂離子可抑制該酶活性，從而減少自由基生成。另外，當Mg2 缺乏時導致細胞內(nèi)Ca2 增加，使黃嘌呤氧化酶大量產(chǎn)生，活化ATP酶使ATP分解加速，ATP降解生成的次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶作用下發(fā)生各種自由基反應，產(chǎn)生大量的自由基。
3.2 加強自由基的清除 (1)超氧化物歧化酶（SOD）：SOD是清除O?2的抗氧化酶，在真核細胞中有三種SOD：位于胞漿的Cu，Zn?SOD、位于線粒體的Mn?SOD和分泌到細胞外的SOD(extracellular superoxide dismutase，EC?SOD)。呂曉華等〔5〕報道，基礎狀態(tài)下Mg2 能增強EC?SOD 的活性，并能逆轉(zhuǎn)H2O2對EC?SOD 的滅活。Kuzniar等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)，鎂缺乏心臟SOD活性下降達17%。(2)谷胱甘肽過氧化物酶（GSH?Px）：該酶是哺乳動物細胞中清除H2O2最重要的酶，是細胞內(nèi)抗脂質(zhì)過氧化作用的酶性保護系統(tǒng)的主要成分之一，細胞胞液和線粒體基質(zhì)中存在含硒和不含硒兩種GSH?Px (Se?GSH?Px 和non?Se?GSH?Px)。呂曉華等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)，Mg2 能增強基礎和H2O2作用下Se?GSH?Px 和non?Se?GSH?Px 的活性。（3）過氧化氫酶（CAT）：CAT可催化H2O2轉(zhuǎn)變?yōu)镠2O和O2。Shivakumar等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)，低鎂飼養(yǎng)大鼠血漿中CAT活性顯著降低。(4)谷胱甘肽（GSH）：GSH是體內(nèi)另外一種自由基清除物質(zhì)，F(xiàn)reedman等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)，缺鎂時大鼠細胞內(nèi)GSH的濃度顯著下降(從1.22 μmol/ml 下降到0.46 μmol/ml)。其原因可能與非蛋白巰基有關，非蛋白巰基是合成GSH 的重要前體物，鎂的缺乏抑制巰基前體合成GSH的速度(或數(shù)量)，此外，還可能與低鎂引起合成GSH的酶活性下降有關。
4 抑制血小板活性
血小板活性增強是腦梗死的始動因素之一，血小板α顆粒膜蛋白140(granule membrane protein,GMP?140)為血小板活化的特異性標志物。王志宏等〔9〕報道，腦梗死患者血清Mg2 與血小板表面GMP?140呈顯著負相關，提示血小板活化程度增高可能與血清Mg2 缺乏有關。Mg2 可通過抑制血小板活性，對缺血性腦損傷起保護作用。Mg2 抑制血小板活化的確切機制尚待進一步探討,可能與下列因素有關：(1)穩(wěn)定血小板膜：細胞外Mg2 濃度增加，可顯著減少細胞膜內(nèi)向電流，輕度增加外向電流，引起細胞膜超極化，起到穩(wěn)定血小板膜、抑制其活化的作用。(2)Mg2 可增加前列環(huán)素(PGI2)合成，降低血栓素A2(TXA2)/PGI2比值，減弱5?羥色胺(5?HT)的縮血管作用，增加血液供應，降低缺氧對血小板的激活。(3)清除氧自由基，減弱其對血小板膜性結(jié)構(gòu)的損害。(4)拮抗Ca2 ，降低血小板胞漿內(nèi)Ca2 濃度，減少血小板損傷。(5)通過抑制特定的刺激血小板因子來抑制血小板活性〔10〕。
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