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α-干擾素與拉米夫定聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效觀察
作者：鐘基大 郭西萍 馮紅萍【關(guān)鍵詞】 慢性乙型肝炎
慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵是抗病毒、抗纖維化治療，但單用一種抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物療效往往不佳，目前國內(nèi)外公認(rèn)的抗HBV藥物為拉米夫定和α-干擾素，因此我院于2000年10月~2003年10月對77例慢性乙型肝炎（CHB）患者進(jìn)行拉米夫定（LAM）和（或）α-干擾素的治療研究，觀察近期療效和安全性，現(xiàn)總結(jié)如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 77例CHB患者，符合2000年西安會(huì)議病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，并符合《拉米夫定臨床治療指導(dǎo)意見》［2］的要求。病史6個(gè)月以上，血清HBsAg、HBeAg、HBV DNA陽性，治療前2個(gè)月內(nèi)ALT升高超過正常值2~10倍以內(nèi)，排除重疊其他肝炎及治療前應(yīng)用過抗病毒或調(diào)節(jié)免疫藥物等。
1.2 治療方法 拉米夫定組25例，拉米夫定100mg/d，療程暫定12個(gè)月；α-干擾素組（α-IFN、商品名運(yùn)德素）26例，5Mu/d肌肉注射，連續(xù)15天后，改為5Mu隔日1次，療程6個(gè)月；聯(lián)合治療組26例，拉米夫定 α-干擾素，劑量、用法、療程同上。各組可同時(shí)加用普通護(hù)肝藥物如當(dāng)飛利肝寧膠囊、護(hù)肝片等。
1.3 觀察指標(biāo) （1）肝功能生化指標(biāo)用美國Beckman全自動(dòng)生化儀及其配套試劑。（2）HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc用微粒子酶免疫法（MEIA）檢測，試劑由美國Abbott公司提供；HBV DNA采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測，由廣州達(dá)安基因診斷中心提供儀器和試劑盒，截?cái)嘀禐?05拷貝/ml。對于HBV DNA陰轉(zhuǎn)后再轉(zhuǎn)陽者行YMDD變異檢查（限制性片段長度多態(tài)性分析法，PCR-RFLP）。（3）血清纖維化指標(biāo)PCⅢ、LN、HA、IV-C用放射免疫法檢測，試劑購于上海海軍研究所。（4）肝組織學(xué)評價(jià)進(jìn)行炎癥活動(dòng)度分級（G）及對肝組織纖維化程度進(jìn)行分期（S）。依照半定量計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行炎癥活動(dòng)度和纖維化程度定量計(jì)分。所有肝組織標(biāo)本的診斷和評價(jià)分析由我院病理科進(jìn)行。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)、組間比較采用多樣本均數(shù)的F檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確率計(jì)算，使用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，P＜0.05為差異有顯著性。
2 結(jié)果
2.1 血清ALT、AST復(fù)常率 6個(gè)月時(shí)拉米夫定組為87.4%，干擾素組為83.5%，拉米夫定聯(lián)合干擾素組88.6%；12個(gè)月時(shí)拉米夫定組為83%，干擾素組為85.3%，拉米夫定聯(lián)合干擾素組90.4%；組間差異無顯著性。
2.2 血清HBV DNA、HBeAg及抗-HBe的變化 見表1。
2.2.1 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率 本文資料依次為聯(lián)合治療組（92.3%）＞拉米夫定組（80.0%）＞干擾素組（46.2%）。聯(lián)合治療組和拉米夫定組明顯優(yōu)于干擾素組，差異有顯著性（χ2分別為11.27和6.25，P＜0.01和0.05），聯(lián)合治療組和拉米夫定組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.67，P＞0.05）。
表1 血清HBV DNA、HBeAg及抗-HBe的變化 例（略）
2.2.2 HBeAg陰轉(zhuǎn)率 依次為聯(lián)合治療組（76.9%）＞干擾素組（46.2%）＞拉米夫定組（12.0%），聯(lián)合治療組明顯優(yōu)于干擾素組和拉米夫定組（χ2值分別為8.51和30.80，P＜0.01和0.001），干擾素組優(yōu)于拉米夫定組，差異有非常顯著性（χ2=7.16，P＜0.01）。
2.2.3 抗-HBe陰轉(zhuǎn)率 依次為聯(lián)合治療組（73.1%）＞干擾素組（38.5%）＞拉米夫定組（8.0%），聯(lián)合治療組明顯優(yōu)于干擾素組和拉米夫定組（χ2值分別為19.39和41.13，P均＜0.001），干擾素組也優(yōu)于拉米夫定組（χ2=6.57，P＜0.05）差異有顯著性。
2.3 血清纖維化指標(biāo)PCⅢ、LN、HA、IV-C含量變化 見表2。結(jié)果顯示：在3組中，治療后血清纖維化指標(biāo)含量較治療前明顯下降，差異有顯著性（P＜0.05）；而各組治療后血清纖維化指標(biāo)含量差異不明顯，差異無顯著性（P＞0.05）。
表2 血清纖維化指標(biāo)PCⅢ、LN、HA、IV-C含量變化 （略）
2.4 治療前后肝組織病理學(xué)變化 治療前進(jìn)行肝組織活檢的有26例，其中拉米夫定組8例，干擾素組8例，聯(lián)合治療組10例。治療結(jié)束時(shí)有20例進(jìn)行了第二次肝穿刺，其中拉米夫定組6例，干擾素組8例，聯(lián)合治療組6例。20例患者治療前后肝組織病理變化不明顯。
2.5 不良反應(yīng) 拉米夫定組安全性及耐受性良好，無明顯不良反應(yīng)，干擾素組和聯(lián)合組出現(xiàn)流感樣癥狀和一過性輕度白細(xì)胞下降，但在干擾素療程結(jié)束后逐漸緩解；三組患者療程中血糖、心肌酶及腎功能等檢查結(jié)果均無異常。
3 討論
慢性HBV感染由于病毒持續(xù)復(fù)制并啟動(dòng)和誘發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，造成肝臟損害，故慢性乙型肝炎患者在綜合治療中應(yīng)著重抗病毒治療。如何聯(lián)合用藥提高抗HBV的療效，是國內(nèi)外肝病專家關(guān)注的熱點(diǎn)，我院采用拉米夫定聯(lián)合α-干擾素抗HBV，是基于不同的抗HBV藥物有不同的作用靶位，通過不同的作用靶位，可以抑制和表達(dá)［3］。干擾素的作用靶位是RNA水平，既可抑制HBV DNA復(fù)制，也可抑制病毒蛋白的表達(dá)。而核苷類似物（拉米夫定）的作用靶位是抑制HBV DNA多聚酶，主要使HBV DNA的復(fù)制受到抑制，有文獻(xiàn)報(bào)道拉米夫定治療1年的YMDD變異發(fā)生率為15%（43/295），其中11%（31/295）為野生株和變異株混合感染，治療2年后，YMDD變異發(fā)生率為38%，治療3年（156周），YMDD變異發(fā)生率53%（27/51），使用拉米夫定4年YMDD變異發(fā)生率約為68%［4~6］。因此在最初拉米夫定治療的同時(shí)加用干擾素治療，不僅使HBV DNA陰轉(zhuǎn)，同時(shí)在HBV DNA低滴度的情況下使HBeAg盡早陰轉(zhuǎn)，縮短了抗病毒療程，避免了長期應(yīng)用拉米夫定引起的YMDD變異。
本臨床資料結(jié)果顯示：三組療程結(jié)束后血清ALT復(fù)常率、血清纖維化指標(biāo)、肝組織病理學(xué)變化與干擾素組和拉米夫定組差異不明顯。但聯(lián)合用藥組和拉米夫定組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均高于干擾素組（P＜0.01和0.05）；聯(lián)合治療組和干擾素組HBeAg陰轉(zhuǎn)率均高于拉米夫定組（P＜0.001和0.01），因此我們認(rèn)為拉米夫定聯(lián)合α-干擾素抗HBV明顯優(yōu)于單用干擾素和拉米夫定；如果在拉米夫定治療的后期加用干擾素治療，此時(shí)雖然HBV DNA處于低滴度水平，但是患者往往處于抗病毒的耐受期，難以提高HBeAg的陰轉(zhuǎn)率。
另外，三組治療結(jié)束后，其血清
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