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抗甲狀腺藥物不良反應(yīng)匯總
1肝臟的毒性作用
ATD引起的肝損害并不少見，但一般程度較輕，停用ATD后多能自行恢復(fù)。
MMI引起的肝損害多與藥物劑量相關(guān)，而PTU則與劑量無明顯相關(guān)關(guān)系。肝損害可發(fā)生在服藥的任何階段，多見于用藥后3個(gè)月內(nèi)，最早可在服藥1天內(nèi)發(fā)生，最長者在1年后發(fā)生。發(fā)生于任何年齡段，女性多見。
ATD引起致命性肝損傷或肝衰竭極少見，但卻是治療中具有潛在致命性的嚴(yán)重不良反應(yīng)，其肝毒性發(fā)生率顯著高于MMI。
PTU誘發(fā)的肝炎或肝衰竭沒有劑量依賴關(guān)系，平均劑量為 426 mg/d，平均治療時(shí)間為3.6個(gè)月。其病因尚不清楚，可能與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)。
他巴唑與PTU引起的潛在的致命性肝細(xì)胞損害顯著不同，他巴唑通常造成膽汁淤積性肝病，到目前為止還沒有致命性肝炎、肝衰竭的文獻(xiàn)報(bào)道。
亞臨床肝損害時(shí)患者多無相應(yīng)癥狀，僅有肝功能輕度異常，持續(xù)時(shí)間較短，一般不需停藥，可減少劑量繼續(xù)治療，或加用保肝治療，但要密切觀察肝功能情況。
如果肝損害顯著，則立即停藥。停藥后多數(shù)患者肝功能有卑恢復(fù)。顯著肝損害發(fā)生率低，約為0.5%-1%，患者常有相應(yīng)癥狀，如厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛伴黃疸等。
實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能持續(xù)明顯異常，多為進(jìn)行性加重，需要立即停藥并保肝治療。少數(shù)患者可能由于停藥太晚或肝損害過重，停藥后病情仍持續(xù)進(jìn)展，最終死于肝衰竭。
2對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用
ATD可導(dǎo)致對(duì)血液系統(tǒng)的損傷和毒性作用，包括白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少。嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏甚至骨髓嚴(yán)重抑制，從而導(dǎo)致再生障礙性貧血，危及生命。其機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為主要與藥物對(duì)骨髓的毒性作用和免疫機(jī)制有關(guān)。
粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率約為0.3%-0.6%，通常發(fā)生在 ATD 最初大劑量治療的2-3個(gè)月內(nèi)或再次用藥的1-2 個(gè)月內(nèi)，但也可發(fā)生在服藥的任何時(shí)間。一旦發(fā)生粒細(xì)胞缺乏應(yīng)立即停用抗甲狀腺藥物，并禁止使用其他抗甲狀腺藥物，采取消毒隔離措施，使用廣譜抗生素。
與此同時(shí)，需要給予糖皮質(zhì)激素治療，這對(duì)大部分患者有明確療效。必要時(shí)，可皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG—cSF)或重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(rhGMcsF)，劑量 2-10ug/(kg·d)，白細(xì)胞恢復(fù)正常后即停用。
后一治療措施可以單獨(dú)或者與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。值得注意的事，有些ATD誘發(fā)的粒細(xì)胞缺乏者可能并非緣于自身免疫，而與ATD毒性有關(guān)，屬于劑量依賴性的不良反應(yīng)。
這部分患者出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象，對(duì)糖皮質(zhì)激素和集落刺激因子治療的反應(yīng)較慢，往往需要更長的時(shí)間才可以將白細(xì)胞升到正常水平。
MMI和PTU治療Graves病的對(duì)照研究中，PTU發(fā)生的白細(xì)胞減少事件顯著高于MMI。有報(bào)道指出，MMI副作用與劑量有關(guān)，而PTU則沒有明顯的劑量相關(guān)性。
3抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性肺小血管炎
PTU 可誘導(dǎo)產(chǎn)生ANCA，多數(shù)患者無臨床表現(xiàn)，僅部分呈ANCA相關(guān)性小血管炎，有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，如發(fā)熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛及肺和腎損害，多見于中青年女性。
大部分患者經(jīng)停用抗甲狀腺藥物及使用激素和免疫抑制劑治療后癥狀很快緩解，預(yù)后良好。 極少數(shù)患者可發(fā)展為腎功能衰竭。故使用PTU前，應(yīng)檢查尿常規(guī)，有條件者可常規(guī)檢查 ANCA 抗體。
4低血糖癥
ATD可引起低血糖癥，又稱胰島素自身免疫綜合征(IAs)。其臨床特征為自發(fā)性低血糖、高水平胰島素和高滴度的胰島素自身抗體(IAA)。多見于使用MMI者。其發(fā)生機(jī)制目前認(rèn)為與遺傳免疫缺陷有關(guān)。
5肌肉損傷
有報(bào)道患者使用ATD治療期間漸次出現(xiàn)不同程度的肌肉、關(guān)節(jié)疼痛及肌酸磷酸激酶(cPK)增高，重者可出現(xiàn)肌肉痙攣抽搐，多見于使用PTu患者。
肌痛多見于四肢肌群，血清cPK增高，多數(shù)為正常值2倍左右。予葡萄糖酸鈣靜脈注射或用鎮(zhèn)痛消炎藥對(duì)癥治療多不能奏效。其機(jī)制尚不明，發(fā)生肌肉損傷者可予ATD減量，并加用甲狀腺素制劑，并輔以果糖、肌苷、三磷酸腺苷及輔酶A等治療，癥狀可逐漸緩解并消失，CPK可恢復(fù)正常。
6經(jīng)典的變態(tài)反應(yīng)性副作用
ATD 引起變態(tài)反應(yīng)性副作用可表現(xiàn)為皮膚瘙癢、蕁麻疹、過敏性紅斑、藥物熱、急性壞死性牙齦炎等，嚴(yán)重者可引起肺血管炎、剝脫性皮炎，與藥物免疫性副作用有關(guān)。
7消化道反應(yīng)
患者使用 ATD 后部分可出現(xiàn)胃腸不適、輕度腹痛，極少數(shù)出現(xiàn)口腔異味、味覺減退等現(xiàn)象。
8其他不良反應(yīng)
ATD其他少見的副作用有脫發(fā)、先天性表皮發(fā)育不良、甲狀腺腫大、皮膚不良反應(yīng)、高丙種球蛋白血癥、動(dòng)脈周圍炎、腎炎、肌炎和空洞性肺浸潤等，極少部分患者可出現(xiàn)低凝血酶原血癥或多動(dòng)脈炎等。
備注：抗甲狀腺藥物(ATD): 常用藥物為丙基硫氧嘧啶(PTU)和甲巰咪唑(MMI)
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