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  • 細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)在生物制藥中的應(yīng)用

    時間:2024-07-15 11:11:18 藥學(xué)畢業(yè)論文 我要投稿
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    細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)在生物制藥中的應(yīng)用

      隨著生物技術(shù)的進一步發(fā)展,利用動物細胞進行大規(guī)模生產(chǎn)生物制品凸顯其優(yōu)越性的發(fā)展越來越快,下面是小編搜集整理的一篇探究細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)的論文范文,供大家閱讀參考。

    細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)在生物制藥中的應(yīng)用

      【摘 要】動物細胞培養(yǎng)基是體外細胞培養(yǎng)的重要因素,能夠影響細胞生長。它是利用動物細胞體外培養(yǎng)和擴增來生產(chǎn)生物產(chǎn)品,或者作為發(fā)現(xiàn)和測試新的工具。為此本文就動物細胞培養(yǎng)基的發(fā)展及應(yīng)用進行了簡要的介紹。

      【關(guān)鍵詞】生物制藥;動物細胞培養(yǎng);應(yīng)用

      一、動物細胞的特點及生長特性

      動物細胞雖可像微生物細胞一樣,在人工控制條件的生物反應(yīng)器中進行大規(guī)模培養(yǎng),但其細胞結(jié)構(gòu)和培養(yǎng)特性與微生物細胞相比,有顯著差別:①動物細胞比微生物細胞大得多,無細胞壁,機械強度低,對剪切力敏感,適應(yīng)環(huán)境能力差;②倍增時間長,生長緩慢,易受微生物污染,培養(yǎng)時須用抗生素;③培養(yǎng)過程需氧量少;④培養(yǎng)過程中細胞相互粘連以集群形式存在;⑤原代培養(yǎng)細胞一般繁殖50代即退化死亡;⑥代謝產(chǎn)物具有生物活性,生產(chǎn)成本高,但附加值也高。

      二、動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展

      動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)生產(chǎn)大分子的生物制品起始于20世紀(jì)60年代,當(dāng)時是為了滿足生產(chǎn)疫苗的需要。后來隨著大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)的逐漸成熟和轉(zhuǎn)基因技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用,人們發(fā)現(xiàn)利用動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)來生產(chǎn)大分子藥用蛋白質(zhì)比原核細胞表達系統(tǒng)更有優(yōu)越性。因為重組DNA技術(shù)修飾過的動物細胞能夠正常地加工、折疊、糖基化、轉(zhuǎn)運、組裝和分泌由插入的外源基因所編碼的蛋白質(zhì),而細菌系統(tǒng)的表達產(chǎn)物則常以沒有活性的包含體形式存在。隨著大量永生性細胞株的創(chuàng)建,在商業(yè)利益的刺激下,動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)也迅速發(fā)展起來,并被應(yīng)用到生產(chǎn)實際。

      動物細胞培養(yǎng)主要用于生產(chǎn)激素、疫苗、單克隆抗體、酶、多肽等功能性蛋白質(zhì),以及皮膚、血管、心臟、大腦、肝、腎、腸等組織器官。它在醫(yī)藥工業(yè)和醫(yī)學(xué)工程的發(fā)展中占重要地位。大規(guī)模動物細胞培養(yǎng)生產(chǎn)藥物產(chǎn)品將是生物制藥領(lǐng)域的一個很重要的方面,具有重大的經(jīng)濟效益和社會效益。生物技術(shù)在過去10年有顯著增長,并繼續(xù)快速發(fā)展,今后幾十年內(nèi)還將有更多的蛋白質(zhì)、抗體、多肽類藥物由動物細胞培養(yǎng)來生產(chǎn)。隨著生物技術(shù)的進一步發(fā)展,開發(fā)的動物細胞生產(chǎn)生物制品的種類的增多及產(chǎn)品周期短、安全高等優(yōu)點,利用動物細胞進行大規(guī)模生產(chǎn)生物制品凸顯其優(yōu)越性的發(fā)展越來越快。

      三、大規(guī)模細胞培養(yǎng)技術(shù)的應(yīng)用

      近幾年來,已把巨大的人力和資金投入到開發(fā)大規(guī)模細胞培養(yǎng)技術(shù)上,將能加快發(fā)展步伐,進一步應(yīng)用遺傳修飾的哺乳動物細胞生產(chǎn)單克隆抗體和其他精細的糖蛋白。獲得有藥物作用的蛋白質(zhì)是十分復(fù)雜的過程,要求分子有精確的折疊和糖基化,這些要求在細菌和酵母體內(nèi)卻難以得到滿足。然而,采用雜交瘤和重組DNA技術(shù)往往可以使動物細胞產(chǎn)生和分泌出一定數(shù)量的有用蛋白質(zhì)。大規(guī)模的動物細胞培養(yǎng)在藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)方面具有重大的價值。

      1.疫苗

      在疫苗產(chǎn)業(yè)早期,往往利用動物來生產(chǎn)疫苗,如用家兔人工感染狂犬病毒生產(chǎn)狂犬疫苗,用奶牛來生產(chǎn)天花疫苗,用某些細菌接種到動物身上來生產(chǎn)抵抗該種細菌的疫苗。早在20世紀(jì)50年代,已經(jīng)能夠利用動物細胞培養(yǎng)技術(shù)生產(chǎn)病毒。先在反應(yīng)器中大規(guī)模培養(yǎng)動物細胞,待細胞長到一定密度后.接種病毒,病毒利用培養(yǎng)的細胞進行復(fù)制,從而生產(chǎn)大量的病毒。這一突破是動物細胞工程的真正開始。

      雖然動物細胞培養(yǎng)技術(shù)發(fā)展迅速,大大降低了實驗動物的用量,提高廠生產(chǎn)效率,但由于原代細胞增殖能力有限,一般只能通過簡單增加動物的數(shù)量來增加產(chǎn)量。而使用具有無限增殖潛力的細胞系,則使疫苗的生產(chǎn)得到飛躍式的進展。某些來自人體或動物體內(nèi)的細胞,在一定條件下的體外培養(yǎng)后,可以獲得無限增殖的潛力,用它們來生產(chǎn)疫苗可以大大降低實驗動物的用量。更為重要的是,用動物細胞體外大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)生產(chǎn)的疫苗可以保證質(zhì)量,因為所用的細胞性質(zhì)均一,經(jīng)過嚴(yán)格的安全檢驗,克服了動物個體間的差異造成的疫苗質(zhì)量不穩(wěn)定的問題,并且大大降低了來自動物的病原體傳染使用者的可能性。用類似的細胞培養(yǎng)技術(shù)可生產(chǎn)酶、細胞因子、抗體等生物制品,其先決條件是能夠獲得可分泌目標(biāo)蛋白的細胞系。但是,在基因工程技術(shù)出現(xiàn)之前,細胞表達蛋白的水平很低,因而用這種工藝生產(chǎn)蛋白制品產(chǎn)量低、成本高,因此早期的動物細胞技術(shù)只用于疫苗及少量的干擾素和尿激酶的生產(chǎn)。基因重組技術(shù)和雜交瘤技術(shù)大大促進了動物細胞技術(shù)的進步及其在工業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用,使動物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)在生產(chǎn)疫苗中越來越重要。

      傳統(tǒng)上一直把細胞培養(yǎng)產(chǎn)物用于人類和牲畜的病毒疫苗,這些疫苗至今己被大規(guī)模應(yīng)用。口蹄疫疫苗是大規(guī)模動物細胞培養(yǎng)方法生產(chǎn)的主要產(chǎn)品之一。1983年,英國Wellcome公司就已能夠利用動物細胞進行大規(guī)模培養(yǎng)生產(chǎn)口蹄疫疫苗。美國Genentech公司應(yīng)用SV40為載體,將乙型肝炎病毒表面抗原基因插入哺乳動物細胞內(nèi)進行高效表達,已生產(chǎn)出乙型肝炎疫苗。

      2.單克隆抗體

      單克隆抗體在體外診斷、體內(nèi)造影、人和家畜的治療以及工業(yè)上的應(yīng)用日益廣泛,需要量可達數(shù)百克。有些系統(tǒng)的單克隆抗體的需要量在今后幾年內(nèi)將迅速增加到幾公斤的數(shù)量級。為此,迫切需要更有效的生產(chǎn)方法。采用傳統(tǒng)方法(小鼠或大鼠的腹水瘤培養(yǎng)法)生產(chǎn)單克隆抗體,已不能適應(yīng)實際需要。應(yīng)用大規(guī)模細胞培養(yǎng)系統(tǒng)生產(chǎn)各種不同的單克隆抗體是經(jīng)濟可靠的方法。如英國Celltech公司采用10100和10001自動氣升式培養(yǎng)系統(tǒng),培養(yǎng)各種生產(chǎn)單克隆抗體的小鼠、大鼠和人的細胞株,生產(chǎn)各種單克隆抗體的產(chǎn)品。到目前為止,已成功地在1000L培養(yǎng)系統(tǒng)中,采用無血清培養(yǎng)液生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)的單克隆抗體。其他一些國家先后制備成測定血和尿中的各種激素、特殊蛋白質(zhì)、血型、各種藥物、診斷細菌性或病毒性病原等的單克隆抗體診斷試劑盒。

      3.基因重組產(chǎn)品

      目前已認識到在不久將來用常規(guī)的微生物學(xué)方法不能實現(xiàn)遺傳工程的效益,人們對大規(guī)模細胞培養(yǎng)的興趣愈來愈大。動物細胞能精確地轉(zhuǎn)譯和加工較大或更復(fù)雜的克隆蛋白質(zhì)。此外,動物細胞還可以把人們所需的蛋白質(zhì)分泌到培養(yǎng)液內(nèi),而從培養(yǎng)液分離蛋白質(zhì)要比細胞勻漿更為容易。除了單克隆抗體外,現(xiàn)在人們最感興趣的蛋白質(zhì)是組織型的血纖蛋白溶酶原激劑(t%26mdash;PA),以及其他的重組分子。利用動物細胞培養(yǎng)方式進行大量生產(chǎn),如免疫珠蛋白G、A和M,尿激酶,人生長激素,乙型肝炎表面抗原等產(chǎn)品均由美國Endotronic公司用Acusyst%26mdash;P型中空纖維培養(yǎng)系統(tǒng)進行生產(chǎn)。

      參考文獻

      [1]林世康,胡云龍,施國民.動物細胞無血清培養(yǎng)基的應(yīng)用及研究進展[J].細胞生物學(xué)雜志,2000年03期

      [2]陳昭烈,肖成祖.動物細胞無血清培養(yǎng)基及其應(yīng)用 [J].生物工程進展,1994年05期

      [3]唐瑩,馮君.;動物細胞培養(yǎng)的發(fā)展及應(yīng)用 [J].中國臨床康復(fù),2006年41期

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